建立日期 9832
主題： 陣發性夜間血紅素尿症PNH的疾病機轉與症狀
PNH不正常的補體活化導致血管內溶血及血栓
正常的補體系統運作包括：血漿中的補體蛋白C1經由與病原的抗原抗體複合物結合而活化classical pathway；血漿中持續存在著少量的補體蛋白C3b，可直接與病原體表面的醣蛋白或細胞壁成分結合，快速活化的alternative pathway；與lectin pathway三個機制來活化補體系統，最終被活化的C5會與其他補體蛋白共同形成膜穿孔複合體(membrane-attack complex, MAC)，附著在病原體的表面進行穿孔，藉此撲滅病原體或受到病毒感染的細胞。CD55 (decay accelerating factor, DAF)可抑制C3 convertase，CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL)可在細胞表面形成保護，以減少MAC的攻擊[1]，成為一個補體平衡系統。而PNH細胞由於PIG-A基因突變，缺乏GPI-Anchor Protein (GPI-AP)，無法讓CD55及CD59在細胞膜上正常表現，尤其是沒有CD59保護的紅血球，便容易受到MAC的攻擊造成溶血; 此血管內的溶血進一步增加血中游離型血紅素，消耗一氧化氮而引起血管收縮。另一方面缺乏CD55的血小板易受MAC的攻擊而活化凝集反應，受MAC攻擊的白血球則進一步釋放細胞激素，活化了血管內皮，最終都促使血栓的發生。
根據統計，PNH病人發生靜脈栓塞的機率是正常人的62倍[2]，然而發生栓塞的機率與PNH的clone size無關[3]。40-67%的PNH病人死於血栓，且血管栓塞可以在身體的任何部位，甚至是皮下靜脈。雖然栓塞主要發生在靜脈，但動脈栓塞的發生率也會上升，例如腦動脈或冠狀動脈。PNH病人一旦發生血栓，死亡率增加15.4倍[4]，4年存活率為40% [5]。而由於PNH的栓塞是多重機轉所致，無論是使用抗凝血劑或接受輸血都顯示無法有效降低發生栓塞的機率，且病人一旦出現栓塞，使用抗凝血劑也無法降低再次栓塞的發生機率[6]。
PNH病人的臨床症狀影響病人的生活品質，更可能反應出潛在肺動脈高壓等嚴重併發症
一項跨國研究分析共1610位PNH病人出現的臨床症狀，疲倦的比例最高(80%)，之後依序為呼吸困難(64%)、血紅蛋白尿(62%)、腹部疼痛(44%)、骨髓抑制(44%)、勃起障礙(38%)、胸部疼痛(33%)、栓塞(16%)、及腎功能不足(14%)。其中一些看似與溶血不相關的症狀包括下腹疼痛、勃起障礙、吞嚥困難、胸痛、食道痙攣等，主要是因溶血後，游離型血紅素與一氧化氮結合，使一氧化氮耗盡後的平滑肌張力失調所造成[7]，也因此，此現象最終導致其他周邊器官的進一步損傷。
研究指出，64%的PNH病人患有慢性腎疾病，是正常人的6.6倍。其中有 21%為中度至重度腎功能不全。另一方面， PNH病人常伴有呼吸困難臨床症狀，其中36%的PNH病人有肺高壓，而肺高壓一部分與上述溶血、血液中游離型血紅素上升及一氧化氮耗盡有關，另有研究利用MRI分析10位PNH病人的肺部，發現有6位患有灌流缺損，肺動脈栓塞合併溶血是造成肺高壓的主要原因[8]。
References:
1. Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA, et al. Cytometry B Clin Cytom. 2010 Jul;78(4):211-30.
2. McKeage K. Drugs. 2011 Dec 3;71(17):2327-45.
3. Lee JW, Jang JH, Kim JS, et al. Int J Hematol. 2013 Jun;97(6):749-57.
4. Nishimura J, Kanakura Y, Ware RE, et al. Medicine (Baltimore). 2004 May;83(3):193-207.
5. Socié G, Mary JY, de Gramont A, et al. Lancet. 1996 Aug 31;348(9027):573-7.
6. Hill A, Kelly RJ, and HillmenP. Blood. 2013 Jun 20;121(25):4985-96.
7. Schrezenmeier H, Muus P, Socié G, et al. Haematologica. 2014 May;99(5):922-9.
8. Hill A, Sapsford RJ, Scally A, et al. Br J Haematol. 2012 Aug;158(3):409-14.
正常的補體系統運作包括：血漿中的補體蛋白C1經由與病原的抗原抗體複合物結合而活化classical pathway；血漿中持續存在著少量的補體蛋白C3b，可直接與病原體表面的醣蛋白或細胞壁成分結合，快速活化的alternative pathway；與lectin pathway三個機制來活化補體系統，最終被活化的C5會與其他補體蛋白共同形成膜穿孔複合體(membrane-attack complex, MAC)，附著在病原體的表面進行穿孔，藉此撲滅病原體或受到病毒感染的細胞。CD55 (decay accelerating factor, DAF)可抑制C3 convertase，CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL)可在細胞表面形成保護，以減少MAC的攻擊[1]，成為一個補體平衡系統。而PNH細胞由於PIG-A基因突變，缺乏GPI-Anchor Protein (GPI-AP)，無法讓CD55及CD59在細胞膜上正常表現，尤其是沒有CD59保護的紅血球，便容易受到MAC的攻擊造成溶血; 此血管內的溶血進一步增加血中游離型血紅素，消耗一氧化氮而引起血管收縮。另一方面缺乏CD55的血小板易受MAC的攻擊而活化凝集反應，受MAC攻擊的白血球則進一步釋放細胞激素，活化了血管內皮，最終都促使血栓的發生。
根據統計，PNH病人發生靜脈栓塞的機率是正常人的62倍[2]，然而發生栓塞的機率與PNH的clone size無關[3]。40-67%的PNH病人死於血栓，且血管栓塞可以在身體的任何部位，甚至是皮下靜脈。雖然栓塞主要發生在靜脈，但動脈栓塞的發生率也會上升，例如腦動脈或冠狀動脈。PNH病人一旦發生血栓，死亡率增加15.4倍[4]，4年存活率為40% [5]。而由於PNH的栓塞是多重機轉所致，無論是使用抗凝血劑或接受輸血都顯示無法有效降低發生栓塞的機率，且病人一旦出現栓塞，使用抗凝血劑也無法降低再次栓塞的發生機率[6]。
PNH病人的臨床症狀影響病人的生活品質，更可能反應出潛在肺動脈高壓等嚴重併發症
一項跨國研究分析共1610位PNH病人出現的臨床症狀，疲倦的比例最高(80%)，之後依序為呼吸困難(64%)、血紅蛋白尿(62%)、腹部疼痛(44%)、骨髓抑制(44%)、勃起障礙(38%)、胸部疼痛(33%)、栓塞(16%)、及腎功能不足(14%)。其中一些看似與溶血不相關的症狀包括下腹疼痛、勃起障礙、吞嚥困難、胸痛、食道痙攣等，主要是因溶血後，游離型血紅素與一氧化氮結合，使一氧化氮耗盡後的平滑肌張力失調所造成[7]，也因此，此現象最終導致其他周邊器官的進一步損傷。
研究指出，64%的PNH病人患有慢性腎疾病，是正常人的6.6倍。其中有 21%為中度至重度腎功能不全。另一方面， PNH病人常伴有呼吸困難臨床症狀，其中36%的PNH病人有肺高壓，而肺高壓一部分與上述溶血、血液中游離型血紅素上升及一氧化氮耗盡有關，另有研究利用MRI分析10位PNH病人的肺部，發現有6位患有灌流缺損，肺動脈栓塞合併溶血是造成肺高壓的主要原因[8]。
References:
1. Borowitz MJ, Craig FE, Digiuseppe JA, et al. Cytometry B Clin Cytom. 2010 Jul;78(4):211-30.
2. McKeage K. Drugs. 2011 Dec 3;71(17):2327-45.
3. Lee JW, Jang JH, Kim JS, et al. Int J Hematol. 2013 Jun;97(6):749-57.
4. Nishimura J, Kanakura Y, Ware RE, et al. Medicine (Baltimore). 2004 May;83(3):193-207.
5. Socié G, Mary JY, de Gramont A, et al. Lancet. 1996 Aug 31;348(9027):573-7.
6. Hill A, Kelly RJ, and HillmenP. Blood. 2013 Jun 20;121(25):4985-96.
7. Schrezenmeier H, Muus P, Socié G, et al. Haematologica. 2014 May;99(5):922-9.
8. Hill A, Sapsford RJ, Scally A, et al. Br J Haematol. 2012 Aug;158(3):409-14.
